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世界最新治疗乙肝的理论已经确立

更新时间:2009.09.02    源自:    浏览次数:2384
    乙肝是一种由乙肝病毒引起的全球性传染病,全世界仅乙肝表面抗原的携带者就超过2.8亿,其中近一半分布在中国,每年的治疗费用高达100亿到300亿元。乙肝病十分难治,目前尚缺乏非常可靠的治疗方法,它不仅严重危害患者的生命健康,而且严重影响他们的工作、生活、婚姻以及社会交往等,引发越来越多的社会问题。
    近几年,随着分子生物学技术在生命科学领域的迅速发展,尤其是“人类基因组计划”的全面启动和“人类基因组草图”的成功绘制,疾病诊断和治疗已经开始向分子水平和基因水平迈进。目前,应用先进的基因理论和分子生物学手段,人类对乙肝病毒的认识也逐渐清晰和明确,特别是“核酶”的发现和“核酶技术”的建立,使乙肝有望在不久的将来得到真正有效的治疗……
    乙肝难清除 奥秘在基因
    乙肝病很难根治,关键就在于患者体内的乙肝病毒不仅传染性强,而且很难彻底清除。世界各国虽然在这方面做了多年的探索,但对乙肝病毒为什么很难清除的真正原因,却并不十分明确。这种状况一直持续到二十世纪八十年代中期分子生物学的理论和技术真正建立起来后,才有了重要的进步。
    1985年,科学家应用PCR技术(一种高度敏感的核酸检测技术)对用干扰素治疗的患者进行了检测,发现在部分已经转阴的患者体内仍残留着少量的乙肝病毒基因DNA,而这部分患者在停药一段时间后,体内残留的病毒基因又复制出大量新的乙肝病毒,使乙肝再次复发。
    这次实验让科学家真正明白,乙肝很难根治的罪魁祸首其实是乙肝病毒的遗传物质——病毒基因DNA。
    俗话说“种瓜得瓜,种豆得豆”,决定一个物种到底长什么样的,都是它的遗传物质,而乙肝病毒的遗传物质就是病毒基因DNA。乙肝病毒基因DNA携带着乙肝病毒的所有遗传信息,它是乙肝病毒“生命的灵魂”,决定着新病毒的复制繁殖。病毒基因DNA和我们通常所说的乙肝病毒就像“种子”和“草”的关系,以前的治疗方式只是一味地拔“草”,但“种子”却没有清除,即使治疗再久,乙肝病毒最终会死灰复燃,总是无法清除干净。
然而乙肝病毒的基因链很难破坏,这是因为它有两道牢固的“防线”:第一,乙肝病毒基因藏在肝细胞核内,肝细胞核极其微小,只允许小分子级的物质穿入,一般的药物成份根本无法进入;第二,乙肝病毒基因在肝细胞核内常常与肝细胞基因相互整合在一起,怎样才能准确地破坏乙肝病毒的基因,而不伤害肝细胞基因,是个难题。
 
    那么如何才能清除乙肝病毒的基因呢?根本的办法就是从分子水平上破坏乙肝病毒的基因链,而这一点一般的药物成份是做不到的。
    核酶技术——能剪断病毒基因链的乙肝治疗新途径
    1989年的诺贝尔化学奖授予了两位美国的科学家,他们因为发现了一种叫做“核酶”的特殊物质而享誉科学界,而正是这种特殊的物质为抗乙肝病毒治疗提供了新的方向。
    1983年,美国的两位科学家Cech和Altman分别在研究原虫和植物病毒的过程中,意外地发现了一种特殊的小分子物质——“核酶”,这种特殊物质不仅能够与病毒基因链的特定部位以碱基互补的方式相结合,而且还能在此部位上对基因链进行切割,将病毒基因链剪断,破坏其完整的结构。由于核酶的这一特性与剪刀极为相似,被科学家形象地称为“分子剪刀”。Cech和Altman因此获得了1989年的诺贝尔奖。
    核酶的发现很快引起病毒学家的重视,因为它使破坏乙肝病毒基因链成为可能:首先,核酶是“小分子级”的,它能顺利进入肝细胞核,有效接触到乙肝病毒基因DNA;其次,核酶具有特异性,它只是针对病毒基因的某个特定部位进行“切割”,因此能准确破坏乙肝病毒基因,而同时有效避免对人体肝细胞基因的伤害;另外,核酶由于具有酶的催化活性,因此作用效率很高,能够有效防止病毒基因组的高度变异。
    科学家预测,如果将核酶应用于乙肝治疗中,能够真正有效地达到抗乙肝病毒的目的。
    核酶成功地应用于乙肝临床治疗的关键是核酶的分子设计:
⒈设计最佳的核酶结构。目前的核酶结构有锤头状、发夹状和斧头状三种,不同的核酶结构对靶基因链的要求、自身的产量、作用效率、稳定性等都不同;
⒉选择合适的靶基因链和裂解位点。通常选择乙肝病毒的前基因组作为靶基因链,因为核酶作用于此靶基因链具有抗病毒治疗的双重意义:抑制病毒基因组的复制和病毒蛋白质的翻译;
⒊寻找有效的导入和表达系统,以使核酶能大量生成,达到有效的治疗浓度;
⒋提高核酶的活力和在细胞内的稳定性,以提高核酶的治疗效率。
    随着世界各国对核酶的深入研究,核酶在乙肝治疗上的应用取得了一系列重要进展…
    核酶技术在世界各国及中国的研究进展
    1992年,科学家Weizsaecker设计3种核酶,针对乙肝病毒前基因组的关键部位进行“剪基因”实验。结果显示,乙肝病毒的靶基因链被成功剪断成不同长短的片段。之后,世界各国的实验都陆续证明了核酶技术治疗乙肝的可能性,而中国在这方面的研究颇有进展……
    1993年,中国预防医学科学院病毒基因工程国家重点实验室,对核酶的剪基因作用进行了多项实验,他们设计的核酶不仅在体外实验中,对乙肝病毒基因转录物产生了显著的切割作用,而且
在细胞水平上也能显著抑制病毒基因的复制和病毒表面抗原、核心抗原的表达。
    上海医科大学卫生部分子病毒学重点实验室、中国预防医学科学院病毒基因工程国家重点实验室以及中国医学科学院医药生物技术研究所,为了观察核酶在体内的“剪基因”作用,分别选择鸭乙型肝炎模型作为检测系统,进行了多项实验。结果显示,核酶在体内对鸭乙肝病毒基因转录物产生了明显的切割作用,有效抑制了病毒基因的复制和表达。这项成果获得了国家863高科技生物技术领域基金资助。
    人们能够想象得到,一旦一种能“剪断”乙肝病毒基因链的核酶被大量生产,那么我们就可以从分子水平上治疗乙肝了。然而好事多磨……
    核酶技术在实际临床应用中的困难
    核酶的发现和核酶技术的建立虽然使抗乙肝病毒的研究进入了一个崭新的高度,但其产量和活性却成为实际临床应用的一大障碍:
    首先,至今在自然界中还没有发现针对乙肝病毒的特异性核酶,因此还不能从自然界中大量分离纯化抗乙肝病毒的核酶;
    其次,目前人工设计和合成少量的核酶类物质是可以的,但只能用于小规模的分子生物学、细胞生物学方面的实验,但要真正用于人体治疗,却昂贵得像是在“吞金子”,患者根本无法承担。而且这种人工合成的核酶类物质还存在活性期太短、易被破坏、难以长时间维持有效浓度等缺点,因此根本不能用于实际治疗。
    目前解决这一难题的最为可能的途径是体内表达,即通过某种特殊方式,让核酶在细胞内得到表达,从而产生大量的核酶,对病毒基因链进行剪切,这是核酶用于抗乙肝病毒最为可能的一条途径。
    我们相信,随着医学界对核酶的深入研究,这种能剪断病毒基因链的小分子物质,必将成为一种十分有效的乙肝解决之道,为全世界乙肝患者带来希望。
 
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